Des découvertes archéologiques semblent montrer que la région de Nyons a été peuplée à partir de l'époque néolithique (3500 avant J.C). Plus tard, une présence grecque est attestée par des fragments de céramiques importées et fabriquées dans le pays. L'influence romaine se traduit par la multiplication d'établissements agricoles dont on retrouve les traces dans les champs. Le petit bourg de Noiomagus est la capitale de la tribu voconce des Noiomagenses. Il se trouve sur la voie romaine reliant Vaison à Luc.
Après les invasions germaniques du Ve siècle puis sarrazines du VIIIe au Xe, s'installe le système féodal. Nyons fait partie du royaume de Bourgogne rattaché à l'Empire germanique. L'éloignement des empereurs favorise l'ascension de seigneurs locaux, les barons de Mévouillon puis de Montauban sous la protection duquel se place en 1206 la prieure de l'important couvent de Saint Césaire fondé à Nyons au VIe siècle.
Au XIIIe siècle se met en place le consulat (équivalent d'une mairie). Mais au début du XIVe siècle, les baronnies de Montauban et de Mévouillon passent sous l'autorité des Dauphins du Viennois. En 1337, Nyons se voit octroyer une charte qui accorde de larges libertés à la ville et à ses bourgeois. La vente de la province du Dauphiné à la couronne de France en 1349 ne change rien à ces privilèges si ce n'est la perte de la cour de justice delphinale déplacée à Buis.
La cité connaît durant le XIVe siècle une grande prospérité dont témoigne l'édification des Halles (place du Docteur Bourdongle) et du Pont Roman. Les Guerres de Religion font de Nyons une importante place forte protestante, ce qui explique la construction vers 1580 d'une citadelle dominant la rive gauche de l'Eygues (elle est détruite en 1633 sur ordre de Louis XIII).
Philis de la Tour du Pin de la Charce
En 1692 le duc Victor-Amédée II de Savoie envahit le sud du Dauphiné, il est lié à la ligue d’Augsburg contre le roi Louis XIV.
C’est dans ce contexte que naquit la légende de la fille de Pierre de la Tour de la Charce, baron des Plantiers : née à Nyons en 1645 et maître de camp à 15 ans, puis maréchal de camp, Philis de la Charce est considérée comme la « Jeanne d’Arc dauphinoise ».
Mademoiselle de la Charce sauta à cheval munie de deux pistolets et d’un sabre, rameuta la population et coupa la progression de l’ennemi piémontais au-delà de Gap.
L’église de St-Vincent à Nyons, abrite le mausolée de l’héroïne, tandis que son épée et ses pistolets furent déposés au Trésor de St-Denis sur l’ordre du roi.
Une statue équestre de Philis de la Charce réalisée par le sculpteur Campagne, orne l’entrée du jardin des dauphins à Grenoble, capitale de la Province du Dauphiné.
Source : Almanach du Vieux Dauphinois – Caribert – Annecy 1992
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La révocation de l'Édit de Nantes entraîne l'émigration de nombreux Nyonsais.
Lors de la Révolution, Nyons devient le chef-lieu de canton puis chef-lieu de district en 1790. C'est le Consulat de Bonaparte qui en fait un chef lieu d'arrondissement. Plus tard, la population ne réagit guère au coup d'État de Napoléon III, contrairement à d'autres parties du département.
C'est au cours du XIXe siècle que Nyons déborde de ses vieux remparts, que sont ouvertes des routes carrossables et que l'Eygues est endiguée. Un collège est créé en 1823 et la population progresse malgré l'épidémie de choléra de 1835 jusqu'à plafonner autour de 3500 habitants. Des difficultés économiques (crise du phylloxéra, maladie des vers à soie) poussent au départ un certain nombre de Nyonsais. Pourtant, une ligne de chemin de fer de Pierrelatte à Nyons est inaugurée en 1897 par le Président de la République Félix Faure.
La Seconde Guerre verra les Nyonsais résister activement à l'occupation ennemie. Des combats se déroulent à proximité immédiate de la ville. L'année 1956 est marquée par un nouveau gel sévère des oliviers entraînant une régression de l'oliveraie nyonsaise au profit des fruitiers et de la vigne.